上古洪荒时代，轩辕黄帝与蚩尤之间展开了一场声势浩大的战争。蚩尤为统霸天下，不惜将灵魂出卖给妖魔魑魅。战争中父母双亡的孤儿星虎（郭品超 饰）被林中老虎抚养长大，与善良的女孩燕儿（王力可 饰）互生爱慕。然而，村长破天受魑魅蛊惑，意欲横刀夺爱，燕儿为救星虎不幸殒命，星虎悲痛欲绝，一时急火攻心病倒。 幸得神农氏（刘德凯 饰）与玉兔化成的爱徒雪怜（李曼 饰）及时赶到，将其带回药王仙山救治。为拯救即将到来的末世危劫，星虎接下封印着十二生肖真身的神器“十二药叉”，带着涉世未深的雪怜，毅然踏上寻找十二生肖转世之人的救世路途。 为寻生肖，先要集齐地、水、火、风四大有缘人。二人一路历经磨难来到树上之城——凤凰城，方才寻到了睿智却多情自恋的米俊非（陈浩民 饰）和古灵精怪的孩子王小鱼儿（郑伟 饰），并获能开启药叉神力的“天缺玉盘”。 星虎更是被神力非凡的玉盘带到遥远的贺兰荒原，历经曲折寻得羊生肖转世之人芷莘（陈德蓉 饰）。随后，他们凭借玉盘神力来到全员长着三只眼的三目国，继续寻找隐藏其中的生肖转世之人。 不料，尾随而来的魑魅早已设下陷阱，利用人类的贪婪将其化作了恶魔……