故事发生在西汉初年，成就一世霸业的汉高祖刘邦驾崩。尽管其生前已将韩信、彭越、英布等开国功臣的叛乱悉数平定，却终究无法阻止皇后吕雉（刘雪华 饰）专权乱政。在这个权倾朝野的强势女人阴影之下，刘氏宗族惨遭屠戮，身负锦衣卫首领之职的刘宣（赵文卓 饰）被迫充当吕氏鹰犬，无奈对同族亲眷痛下杀手。刘宣表面上是吕后宠信的杀手，实则暗中隐忍筹谋。他与兄长刘湘（孙岩 饰）共同倾心于吕后的侄女琴子（高圆圆 饰）。因幼时无意致使琴子落入寒潭而留下终身痼疾，刘宣心中满怀亏欠，这份复杂的感情被吕后利用，成为制造兄弟俩矛盾、操控局势的棋子。偶然的机缘之下，刘宣在西南神秘之地黑齿国结识了名医淳于意那调皮顽劣却纯真可爱的女儿缇萦（贾静雯 饰）。与此同时，因深夜莫娘入宫盗药引发吕后震怒，淳于意深陷囹圄。缇萦为救父四处奔走，与众人的命运交织相连。随着事态发展，琴子不甘刘宣离去一路追寻，西楚霸王后裔项云亦因误以为身亡被缇萦医术所救而卷入其中，几人共同陷入了错综复杂的感情漩涡。直到众人查出淳于意暗中为吕后研制“长生不老药”的惊人秘密，刘宣遂联手缇萦毁掉其父毕生心血。然而这不老药的后遗症却是缩短寿命，绚烂如昙花，虽美却不长在。乱世初定，汹涌的权力斗争中，爱恋的男女随波逐流……