清朝末年，时局动荡。靖王爷（徐连升 饰）为挽救爱女（朱亚娜 饰）的生命，无奈之下病急乱投医，将沧州乡下郎中喜来乐（李保田 饰）请入京城。被宫中太医王天和（杜雨露 饰）断为绝症的格格，竟被喜来乐用奇招妙手回春。喜来乐本是与世无争的乡野大夫，无意留恋京城这一是非之地，然而天意弄人，靖王爷不仅用计将其强行留下，更是将其全家老小连同沧州的“一笑堂”一并搬至京城。自此，一向目中无人、自视甚高的王太医便与喜来乐结下梁子，屡屡暗下毒手。命大的喜来乐不仅每每逢凶化吉，更凭借自创的偏方怪招在京城声名鹊起，博得“神医”之名。为让喜来乐安心扎根京城，靖王爷更是出奇招，将其在沧州的老相好——寡妇赛西施（沈傲君 饰）及她的饭馆“食为天”搬到了“一笑堂”对面。这一举动瞬间点燃了家庭战火。喜来乐那爱吃醋的结发妻子胡氏（梁丽 饰）本就性情泼辣、是个不好惹的“母老虎”，赛西施的到来直惹得全家上下鸡犬不宁，上演了一幕幕啼笑皆非的市井闹剧。随着喜来乐的医名日盛，甚至传到了皇帝与慈禧耳中，深得赏识。这却让嫉贤妒能的王太医更加眼红，加紧了陷害喜来乐的罪恶脚步。在这暗流涌动的清末乱世与波谲云诡的京城权力场中，前方等待喜来乐一家人的，究竟会是怎样的命运？