日暮戈薇，一名就读于国中三年级的15岁普通少女，在15岁生日那天意外被家神社中的食骨之井卷入，穿越时空来到了500年前的日本战国时代。彼时狼烟四起，妖怪横行，世间大地生灵涂炭。在御神木下，戈薇邂逅了被封印长达五十年的半妖——犬夜叉。时光倒流回五十年前，意欲变成真正大妖怪的犬夜叉，为了得到能实现愿望的四魂之玉，结识了负责守护与净化四魂之玉的巫女桔梗。命运的红线牵引着原本互为敌对的两人，在不断的相处与交心中，他们发现了彼此粗鲁与孤高外表下同样孤独且渴望被爱的灵魂。两颗心逐渐靠近并坠入爱河，犬夜叉因此甘愿放弃妖力变成人类，而桔梗也打算在净化完四魂之玉后卸下重任，与爱人相守终生，过回普通人的生活。然而，悲剧就此拉开序幕。曾受过桔梗恩惠的盗贼鬼蜘蛛，因对桔梗心存邪念，将灵魂与肉体出卖给众多妖怪，转生变成了邪恶的半妖奈落。在奈落的一番暗中挑拨与设计下，犬夜叉与桔梗误以为遭到对方的背叛。悲愤交加的桔梗用尽最后一口气将犬夜叉封印在御神木上，令其陷入永远的长眠；而重伤的桔梗也在悲伤绝望中选择与四魂之玉一同火化，香消玉殒。五十年后，作为桔梗转世降生的戈薇，阴差阳错地解开了犬夜叉的封印，却又在慌乱中不慎将四魂之玉射成无数碎片，散落于战国时代的各个角落。为了找回碎片，阻止妖孽为祸人间，戈薇与犬夜叉踏上了充满艰难险阻的旅途。在漫长的旅途中，他们先后结识了失去父亲的幼狐妖七宝、右手被奈落下咒的法师弥勒，以及家人被灭门的驱魔师珊瑚。一群同样背负着悲惨宿命的伙伴，就此结伴而行，共同迎向未知的命运……