唐朝高宗年间，李治（郑国霖饰）继位。出身名门的王皇后（周牧茵饰）端庄秀丽、性情贤淑，15岁便嫁予晋王，7年后李治登基，她顺理成章登上国母之位。然而，因终生无嗣，王皇后渐被李治疏远，后位岌岌可危。此时，武媚娘（张庭饰）入宫不久便诞下小公主，被封为武昭仪，独宠后宫。她随即开始谋划夺后之位，并设下连环圈套陷害王皇后。与此同时，后宫之中频发大规模宫女失踪事件，各种离奇诡异之事相继上演。与皇后青梅竹马的戏法师明崇俨（明道饰）试图入宫查找真相，而与皇后义结金兰的姐妹贺兰心儿（李小璐饰）本与丹凤门守卫裴少卿相恋，却在成婚之日得知恩人王皇后因小公主被杀一案被打入冷宫。为报恩，心儿毅然放弃婚礼，与明崇俨一同闯入深宫调查始末。在这无休止的争夺与尔虞我诈的宫廷权力斗争中，没有一个人是单纯干净的，也没有永远的强者。君臣之间、帝后之间、恋人之间步步为营的谋划，实际上就是事关生死的步步惊心。在这场以武媚娘为首的宫廷斗争中，心儿面对情与义、对与错，不断接受着考验，最终被武媚娘心怀天下的魅力所折服，决定留在其身边辅佐。两位女性在漫长的岁月里携手共进，闯过重重难关。本部古装宫廷大戏作为《美人心计》的姊妹篇，集悬疑与爱情于一身，尽显戏剧张力。剧集创新性地加入了鬼、狐的魔幻色彩，构建出一张人、鬼、狐纵横交错、互相关联的情感网络。更有众多一线明星倾情加盟，如杨幂、佟丽娅、王丽坤等，为本剧增色不少。