《十字架与吸血鬼》是一部融合了爱情、喜剧与后宫元素的奇幻妖怪题材作品。平凡的少年青野月音（岸尾大辅 配音）在考试落榜后，机缘巧合之下进入了阳海学园，就此开启了崭新的高中生活。然而他并不知道，这所学校其实是一座聚集了古今东西各路妖怪的妖怪学园。在这样一个充满未知与危险的异类世界里，毫不知情的人类青野究竟会迎来怎样的命运？在学园里，青野邂逅了一位让他一见钟情、久久不能忘怀的绝世美少女——赤夜萌香（水树奈奈 配音）。但他未曾料到，这位娇俏动人的少女，真实身份竟然是吸血鬼。随着校园生活的深入，越来越多外表或性感火辣、或清纯可爱的妖怪少女也接连出现在青野的身边：拥有催眠能力的梦魔黑乃胡梦（福圆美里 配音）、古灵精怪的魔女仙童紫（古山贵实子 配音），以及性格害羞却是个跟踪狂的雪女白雪美逸（钉宫理惠 配音）。这些妖怪少女们纷纷对青野投以炙热的“好意”，接连发出了强烈的求偶信号。一时间，青野被卷入了一场充满修罗场与桃花源的奇妙境遇中。面对接踵而至的美少女妖怪们的“好意”，平凡的少年陷入了难以抉择又啼笑皆非的境地，一段惊险刺激又浪漫欢乐的妖怪学园物语就此展开。