2000年，一架隶属于美国特种部队的直升机在介入虚构国家Penamstan内战时意外坠毁。同处战场的美国陆军“疯狗小队”抗命前往坠机点营救幸存者，却发现特种部队已遭歼灭。队长杰森（Jason）率领小队被迫撤离以求生存，但在撤退途中，他们震惊地发现那些据称已经阵亡的特种兵正以诡异的方式行动…… 时光流转至2006年，美国白宫的绝密文件遭到黑客非法访问。为了调查此入侵事件，特工里昂·S·肯尼迪（Leon S. Kennedy）与被誉为“Penamstan英雄”的杰森等特工被召集至白宫。然而，在搜查期间突发停电，众人遭遇了来历不明的丧尸袭击，里昂等人不得不与特警协同作战将其制服。随着调查深入，他们发现机密文件竟指向一处位于上海的生物实验室。当里昂等人乘坐尖端潜艇前往上海探寻线索时，一群如巨鼠般的生物武器突然发难，将他们推入生死存亡的绝境。 与此同时，非政府组织“TerraSave”成员克莱尔·雷德菲尔德（Claire Redfield）正在某国为难民提供援助。在此期间，她从一名患有失语症的少年手中获得了一幅诡异的画作，画中赫然呈现疑似病毒感染者的可怖景象。这幅画令克莱尔深感不安，她以此为线索独自展开调查，并逐渐揭开了Penamstan内战期间曾进行过的可怕人体实验。 翌日，克莱尔为推进修建福利设施的议题前往白宫，与里昂意外重逢，并将少年的画展示给他看。里昂敏锐察觉到白宫的丧尸事件与这幅奇怪画作之间暗藏关联，但他出于特工职责表示此事与克莱尔无关。克莱尔对此持相反意见，径自离去。 始于遥远国度的两起丧尸危机，跨越时空逐渐交织。里昂与克莱尔正一步步逼近那个源自Penamstan的惊人真相，一场足以动摇国家根基的恐怖危机正悄然袭来。